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Por Ana Flávia Santos de Andrade e Andrigo Barboza De Nardi

Linfoma alimentar em felinos

A forma alimentar é a forma mais comum de linfoma em gatos, acometem felinos com idade entre 10 a 13 anos

Definição

O Linfoma é uma neoplasia maligna caracterizado pela proliferação clonal de linfócitos em diferentes tecidos, são classificados de acordo com a sua apresentação anatômica em mediastinal, multicêntrica, alimentar e extranodal. A forma alimentar é a forma mais comum de linfoma em gatos, acometem felinos com idade entre 10 a 13 anos, não há estudos que comprovem predisposição pelo sexo ou raça.

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O linfoma alimentar (LA) acomete o trato gastrointestinal com ou sem envolvimento de linfonodo mesentérico e órgãos adjacentes. Em um estudo realiado com 1129 felinos com neoplasias intestinais, 55% eram linfoma, 32% adenocarcinoma e 4% neoplasia de mastócito. Sendo assim, dentre as neoplasias intestinais o linfoma é a mais comum.

Classificação histológica

Atualmente existem 2 sistemas de classificação histológica do linfoma alimentar: National Center Institute Working Formulation (NCIWF) e a Revisão Europeia-Americana de Linfoma/Organização mundial da Saúde (REAL/OMS). A classificação NCIWF classifica o LA em diferentes graus, baseados na frequência de mitose em: linfoma alimentar de baixo grau (LABG), intermediário (LAIG) e alto grau (LAAG). Enquanto a classificação REAL/OMS classifica o linfoma baseado nas características morfológicas e imunofenótipas. O linfoma alimentar de grandes linfócitos granulares (LAGLG) é uma subclassificação separada de linfoma alimentar, reconhecido no esquema REAL/OMS, que pode apresentar-se em diferentes graus histológicos. Saber a classificação histológica é importante para determinar o tratamento e prognóstico.

Dentre os diferentes tipos histológicos (Figura 1), o LABG é mais frequente e apresenta melhor prognóstico e resposta ao tratamento, comparado com o LAIG/LAAG (considerados no mesmo grupo devido as características clínicas semelhantes) e LAGLG (subtipo menos comum, pouco diagnosticado, porém apresenta pior prognóstico comparado a outras formas de LA).

A imunofenotipagem é um método auxiliar de diagnostico que diferencia LA de linfócitos T ou B. Mais de 90% LABG  e LAGLG são de células T que predominam no intestino delgado enquanto os LA de células B predominam no estômago e intestino grosso. Os LAIG/LAAG podem ser de células B ou T.

Figura 1- Fragmentos de intestino delgado com proliferação difusa de linfócitos, acometendo toda a mucosa, submucosa e infiltrando a camada muscular, serosa e tecido adiposo adjacente. A1- Infiltrado de linfócitos em camada muscular A2- foco de necrose da mucosa. Áreas extensas de destruição de vilosidades e criptas e infiltração da mucosa superficial. B - Acentuado infiltrado neoplásico com necrose difusa. C- Infiltrado difuso de células redondas, com pontos de necrose individual (setas). Elevada atividade mitótica, cerca de 10 a 20 mitoses por campo de maior aumento (400x) - Imagens cedidas gentilmente pela patologista Drª Camila Costa Abreu

Sinais clínicos e diagnósticos diferenciais

Os sinais clínicos de LA incluem hiporexia a anorexia, perda de peso, vômito,  diarreia, além de desconforto abdominal, sinais também apresentados nas seguintes patologias: doença inflamatória intestinal (DII), corpo estranho, gastrite ou úlceras gástricas, enterites de infiltrado linfociticoplasmocitário e outras neoplasias do trato gastro intestinal, consideradas diagnósticos diferenciais para o LA, sendo necessário exames complementares para descartá-los. 

Os sinais clínicos mais comuns observados em gatos com LABG foram perda de peso (>80%), vômitos (>70%), diarreia (>60%), anorexia (>50%), embora seja notado em alguns pacientes redução de apetite ou polifagia. Letargia e polidpsia podem ocorrer, porém com menor frequência. Sinais clínicos como vômito e diarreia normalmente são crônicos (> 4 semanas) em 73% dos felinos. Na palpação abdominal, pode-se notar espessamento difuso das alças intestinais e aumento de linfonodo mesentérico (20-30% dos casos).

Os sinais clínicos de LAIG/LAAG e LAGLG são semelhantes ao LABG, porém pode apresentar-se de forma aguda e mais grave. Na palpação abdominal é possível notar massa intestinal focal e extra-intestinal como massas hepáticas, esplênicas ou renais e linfonodo mesentérico. A palpação abdominal pode ser normal em gatos com LABG, por outro lado, a maioria dos gatos com LAIG/LAAG/ LAGLG apresentarão massa abdominal palpável. 

Fatores de risco

Sabe-se que o Vírus da Leucemia Felina (FeLV) é um fator predisponente para o desenvolvimento do linfoma, como por exemplo o linfoma tímico, no qual 80-90% dos gatos são positivos para Felv, porém mais de 70%  dos gatos diagnosticados com linfoma alimentar são negativos para o vírus, sendo assim, o vírus da Felv tem menor associação com a oncogênese do linfoma alimentar, do mesmo modo com o vírus da FIV, no qual foi detectado em apenas 21% dos gatos diagnosticados com linfoma alimentar, ao contrário do linfoma extranodal, por exemplo nasofaríngeo que tem maior relação com o vírus da FIV.

Apesar da maioria dos gatos com linfoma alimentar serem negativos no teste de FIV/FeLV, o mesmo não deve ser ignorado, tendo em vista que tais doenças virais podem comprometer na resposta imunológica e tratamento do paciente felino, sendo um importante fator prognóstico. Outros fatores de risco incluem a inflamação intestinal crônica, tendo sido relatada em 60% dos gatos com LA. A exposição do felino ao ambiente com tabaco, mostrou aumentar 2,3 vezes mais o risco de desenvolvimento do LA. 

Diagnóstico

Os métodos de diagnósticos incluem citologia aspirativa guiada por ultrassom e biópsia. Após a suspeita clínica, é necessário descartar possíveis diagnósticos diferenciais do LA, dentre eles a doença inflamatória intestinal (DII), que por sua vez apresenta características clinicas e citológicas semelhantes ao LABG, não sendo possível distingui-las através da citologia, assim como da hiperplasia linfoide benigna, sendo necessário a biopsia.

A laparotomia exploratória e laparoscopia permite coleta de amostras (Figura 2) das quatro camadas intestinais ou seja mucosa, submucosa, muscular e serosa, em contrapartida a biopsia por endoscopia, permite apenas a visualização de mucosa e submucosa, além disso, o uso da endoscopia impede a amostragem do jejuno médio-distal, local anatômico comum do LABG.

Figura 2 – A: Fragmentos de intestino de um paciente felino comprometidos por linfoma. B: Formações nodulares, castanha acinzentadas, com espessamento da parede intestinal, com diagnóstico histopatológico de linfoma alimentar em felino - Imagens cedidas gentilmente pela patologista Drª Camila Costa Abreu

Por outro lado, o diagnóstico de LAIG/LAAG é possível através da citologia aspirativa por agulha fina (CAAF), porém, mais estudos são necessários para comparar a qualidade do diagnóstico com amostras de biopsia totais ou parciais e citologia. A ultrassonografia abdominal pode ser um método auxiliar de diagnóstico, que visualiza a espessura de segmentos intestinais, gástricos e comprometimento de outros órgãos. Os valores de referência para espessuras das paredes dos seguimentos intestinais são ≤ 2,8 mm (duodeno e jejuno), ≤ 3,2mm (íleo), ≤ 1,7mm (colón) e ≤ 5mm (linfonodos mesentéricos). O espessamento da parede intestinal é a anormalidade mais relatada (82%), porém, espessura normal da parede intestinal e linfonodos mesentéricos normais na ultrassongrafia não descartam diagnóstico de LABG. O envolvimento extra-intestinal é comum no LAIG/LAAG/ LAGLG.

Tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintilografia e tomografia por emissão de pósitrons são excelentes na determinação precisa da extensão e da localização da neoplasia e metástase à distância, porém a utilização dessas técnicas é limitada em Medicina Veterinária principalmente pelo alto custo. Os achados laboratoriais incluem anemia, leucocitose por neutrofilia, hipoalbuminemia, aumento das enzimas hepáticas, ou azotemia em pacientes com insuficiência renal, além disto, pode ser observado hipercalcemia, redução da cobalamina sérica e alterações nos níveis séricos de folato.

Tabela 1 - Dados de remissão e sobrevivência em gatos com LABG submetidos ao tratamento com Prednisolona e Clorambucil. Adaptada de Barrs&Beatty, 2012.
Tabela 2 - Protoloco quimioterápico CHOP para LA em gatos.

Tratamento

O tratamento do linfoma alimentar varia de acordo com sua classificação histológica, para os LABG tem sido observada boa resposta ao tratamento com prednisolona e clorambucil por via oral (tabela 1). Recomenda-se para os LAIG/LAAG/LAGFG o uso do protocolo quimioterápico CHOP – Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisolona, adicionado a L-asparaginase (tabela 2). Em um estudo comparando o tempo de remissão do LA em gatos tratados com o protocolo CHOP e COP (Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona) demonstrou que o tempo médio de remissão foram 9,5 meses para os tratados com CHOP e 3 meses com COP. O LAGLG tem o pior prognóstico de todas as formas de LA, sendo minimamente responsivo ao protocolo quimioterápico.

Antes de cada sessão de quimioterapia, deve-se realizar hemograma do paciente felino, uma vez que a leucopenia é um fator limitante do tratamento, sendo assim, se a contagem de neutrófilos for inferior a 1.5000 células/μl a quimioterapia antineoplásica deverá ser suspensa por 5 a 7 dias e restituir posteriormente.

Os gatos que alcançaram remissão completa (RC) da doença no início da quimioterapia antineoplásica, normalmente, apresentam tempo de sobrevida mais longo comparado aos que não apresentam.

O tratamento radioterápico pode ser utilizado como terapia de resgaste (quando não existe mais resposta ao tratamento quimioterápico), apresentando bons resultados, embora sejam necessários mais estudos sobre a radiação no tratamento do LA. O tratamento de suporte se faz necessário para estabilização dos gatos com LA com fluidoterapia intravenosa, antibióticos e antieméticos se necessário, estimulantes de apetites como mirtazapina ou ciproeptadina, inibidores da bomba de prótons (omeprazol), protetores de mucosas (sucralfato) ou antagonistas de H2 (famotidina) quando houver gastrite ou ulceras gástricas, suplementação de cobalamina parenteral e ácido fólico via oral e dieta livre de glúten. Em casos de anorexia, avaliar a necessidade da passagem de sonda esofágica, a fim de estabelecer uma nutrição adequada.

Tabela 3

Referências Bibliográficas

BARRS, V.; BEATTY. Classification, risk factors, clinical sings and non-invasive diagnostics In: Feline Alimentary Lymphoma. Journal of Feline Medicine and Surgery, ed.14, 182-190, 2012a.

BARRS, V.; BEATTY. Further diagnostics, therapy and prognosis In: Feline Alimentary Lymphoma. Journal of Feline Medicine and Surgery, ed.14, 191-201, 2012b.

DALECK, C. R.; DE NARDI, A. B. Oncologia em cães e gatos. 2 ed. Rio de Janeiro: Roca, 2016. 766p. : il; 28 cm.

LINGARD, A. E.; BRISCO, K.; BEATTY, J. A.; MOORE, A.S.; CROWLEY, A. M.; CHURCHER, R. K.; CANFIELD, P. J.; BARRS, V. R. Low-grade alimentary lymphoma: clinicopathological findings and response to treatment in 17 cases. Journal of Feline Medicine and Surgery, ed. 11, 692-700, 2009. 

RUSSELL, K. J.; BEATTY, J. A.; DHAND, N.; GUNEW, M.; LINGARD, A. E.; BARAL, R. M.; BARRS, V.R. Felline low-grade alimentary lymphoma: how common is it? Journal of Feline Medicine and Surgery, Online First Version of Record ed. 14:910, 2012.

Ana Flavia

Ana Flávia Santos de Andrade

Mestranda em Medicina Veterinária com ênfase em Oncologia pela Universidade Estadual Paulista (UNESP-FCAV); Graduada em Medicina Veterinária pela Universidade José do Rosário Vellano (UNIFENAS) - Alfenas (2018). Atua como Médica Veterinária Clínica Geral e do Centro de Oncologia Estima (COE) do Estima Hospital Veterinário em Taubaté-SP.

Andrigo Barboza De Nardi 3

Andrigo Barboza De Nardi

Médico-veterinário formado pela Universidade Federal do Paraná (UFPR), Campus de Curitiba. Mestrado, Doutorado e Pós-doutorado em Cirurgia Veterinária, com ênfase na área de Oncologia Veterinária, na Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal. Coautor do livro Quimioterapia Antineoplásica em Cães e Gatos, Editora Medvet. Coautor dos livros: Oncologia em Cães e Gatos, Editora Roca; Dia-a-dia – Tópicos selecionados em especialidades veterinárias, Editora Medvep; Princípios e Técnicas de Cirurgias Reconstrutivas da Pele em Cães e Gatos, Editora Medvep. Professor do Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal. Responsável pelo Serviço de Cirurgia Reconstrutiva do Hospital Veterinário da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal. Livre Docência na área de Oncologia Veterinária. Bolsista de Produtividade em Pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Supervisor do Hospital Veterinário da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal.

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